درمان زخم دیابتی

در مقالات پیشین به معرفی زخم‌های دیابتی پرداختیم و سپس درباره کاربرد نانوذرات در درمان زخم‌های دیابتی پرداختیم. در این مقاله، به بررسی نانوذراتی میپردازیم که در ترمیم زخم دیابتی کاربرد دارند و سپس مروری بر مکانیسم عملکرد آنها خواهیم داشت. با ما همراه باشید.

نانوذرات نقره: نانوذرات نقره به دلیل خصوصیات فیزیکی و بیولوژیکی خود، اثرات ضد باکتریایی قوی دارند. مکانیسم ضد باکتری آن‌ها شامل اختلال در غشای سلولی و فرآیندهای حیاتی درون سلولی مانند تنفس و تکثیر DNA است. ε-Polylysine و نانوذرات نقره ترکیباتی هستند که برای اثرات باکتری‌کشی و بهبود زخم دیابتی مورد استفاده قرار گرفته‌اند. پانسمان‌های هیدروژل حاوی نقره، محیط مرطوبی برای زخم فراهم می‌کنند و به بازسازی بافت کمک می‌کنند.

نانوذرات آلژینات CS/کلسیم و نیترات نقره CS-PEG نمونه‌هایی از سیستم‌های تحویل دارو هستند که آزادسازی کنترل‌شده نقره را در محل زخم امکان‌پذیر می‌سازند. این ترکیبات به کاهش التهاب و افزایش بیان کلاژن و فاکتورهای رشد کمک می‌کنند، که نقش مهمی در ترمیم زخم دارند. پانسمان‌های هیدروژلی می‌توانند به عنوان بستری برای بارگیری آنتی‌اکسیدان‌ها، عوامل ضد میکروبی و فاکتورهای رشد عمل کنند و به بهبود زخم‌ها کمک کنند. با این حال، کنترل دوز نقره برای جلوگیری از سمیت سلولی حائز اهمیت است.

نانوذرات طلا: نانوذرات طلا (AuNPs) به دلیل دو خاصیت اصلیشان شناخته می‌شوند: مهار رادیکال‌های آزاد و خواص ضد باکتریایی. تحقیقات نشان داده‌اند که AuNPs تهیه شده از عصاره‌های گیاهی، فعالیت مهار رادیکال آزاد دارند و می‌توانند با پپتیدهای ضد میکروبی مانند LL37 ترکیب شوند تا اثرات باکتری‌کشی خود را افزایش دهند. سیستم‌های تحویل ژنتیکی جدید برای AuNPs که با LL37 ارائه شده‌اند، فعالیت باکتری‌کشی را افزایش می‌دهند و به کاهش التهاب و تحریک رگزایی کمک می‌کنند.

AuNPs همچنین با موادی مانند اپی گالوکاتچین گالات (EGCG) و α-لیپوئیک اسید (ALA) ترکیب شده‌اند تا پتانسیل درمانی برای زخم‌های دیابتی ایجاد کنند. ترکیب AuNPs با VEGF-A و ترکیبات ضد میکروبی مانند (11-mercapto-undecyl)-N,N,N-trimethylammonium (11-MTA)، فعالیت‌های ضد باکتریایی و ترویج رگ‌زایی را در آن‌ها ایجاد می‌کند که می‌تواند در درمان عفونت‌های مزمن زخم مفید باشد.

نانوذرات مس: مطالعات نشان داده‌اند که یون‌های مس (Cu²⁺) توانایی تحریک آنژیوژنز و تولید کلاژن را دارند که برای ترمیم زخم مفید است. اسکلت‌های آلی-فلزی (MOFها)، که HKUST-1 نیز نامیده می‌شوند، پلیمرهایی هستند که از یون‌های فلزی و لیگاندهای آلی تشکیل شده‌اند و به دلیل ساختار خاص خود، حامل‌های مناسبی برای ذخیره و آزادسازی Cu²⁺ هستند. Xiao و همکاران با افزودن اسید فولیک به HKUST-1 و رهاسازی آهسته Cu²⁺، سمیت سلولی را کاهش داده و مهاجرت سلولی را افزایش دادند که این اقدام به چسبندگی، مهاجرت، و تکثیر سلول کمک می‌کند.

مس همچنین به عنوان یک میکرونوترینت ضروری، بیان پروتئین‌های خارج سلولی پوست را تثبیت کرده و خواص ضدباکتریایی دارد که به ترمیم زخم کمک می‌کند.

برای اطمینان از انتشار پایدار Cu²⁺، از ترکیباتی با مس و نانوذرات شیشه‌ای زیست فعال (BGNs) استفاده شده است. Li و همکاران کامپوزیت تزریقی خودترمیم‌شوندهای را با استفاده از پلی‌اتیلن گلیکول دی‌آکریلات (PEGDA)، BGNها، و آلژینات سدیم (ALG) توسعه داده‌اند که علاوه بر افزایش بیان HIF-1α/VEGF و رسوب ماتریکس کلاژن، بازسازی موثر رگ‌های خونی و بافت پوست را بهبود بخشیده است.

نانوذرات سریم: نانوذرات سریم (Ce) به خوبی شناخته شده‌اند که به عنوان یک عنصر خاکی کمیاب، دارای خاصیت ضد باکتریایی می‌باشند. به منظور حل مشکلات بازسازی جریان خون در زخم‌های دیابتی و کنترل عفونت، چن و همکاران یک شیشه زیست‌فعال حاوی سریم (Ce-BG) را به یک ژلاتین متاکریلویل (GelMA) HG تزریق کردند و یک HG کامپوزیت با زیست‌سازگاری بالا را سنتز کردند که می‌تواند Ce⁴⁺ را آزاد کند.

این GelMA HG با فعالیت ضد میکروبی بالا (ناشی از حاوی بودن Ce-BG)، از پاره شدن زخم جلوگیری کرده و رطوبت مناسبی را حفظ می‌کند. اکسید سریم ماده‌ای است که به طور طبیعی وجود دارد. ویژگی‌های ساختار نانوکریستالی و تغییر انعطاف‌پذیری اتم‌های سریم، به نانوذرات اکسید سریم (CNP) توانایی بازسازی و حذف رادیکال‌های آزاد را می‌دهند. CNPها همچنین دارای خواص ضد التهابی، ضد سرطانی و پیش رگ‌زایی هستند.

در حضور رادیکال‌های آزاد، اتم‌های سریم بین حالت‌های 3+ و 4+ تغییر می‌کنند و تعادل بین آنزیم‌های اکسیداتیو و مکمل در ترومای دیابتی را هماهنگ می‌کنند. نفوذ CNPs به بافت زخم از عفونت ثانویه جلوگیری می کند، ممکن است آسیب اکسیداتیو را کاهش دهد و از بافت های در حال بازسازی محافظت کند.

نانوذرات روبیدیوم: نانوذرات روبیدیوم (Rb) یکی از فراوان‌ترین عناصر کمیاب در سیستم انسان است و قبلاً گزارش شده است که تأثیر بر پتانسیل غشایی باعث مهار/کشته شدن باکتری‌های استافیلوکوکوس اورئوس و سودوموناس آئروژینوزا می‌شود.

هیدروژل آلژینات کلسیم حاوی روبیدیم (Rb/CA-HG) به عنوان یک رویکرد درمانی نوین برای بهبود زخم‌های دیابتی، در مقایسه با گروه شاهد  نه تنها فرآیندهای رشد و مهاجرت سلول‌های اندوتلیال ورید ناف انسانی (HUVECs)، فیبروبلاست‌ها و سلول‌های کراتین‌ساز را تسهیل می‌کند، بلکه منجر به رگ‌زایی زخم، اپیتلیال‌سازی مجدد و تولید کلاژن می‌شود. همچنین استرس اکسیداتیو را در سطوح تروماتیک مهار می‌کند.

دی اکسید سیلیسیوم: دی اکسید سیلیسیوم (SiO2) به دلیل ویژگی‌های منحصر به فرد خود، به عنوان حامل دارویی مورد استفاده قرار می‌گیرد. نانوذرات SiO2 می‌توانند التهاب را کاهش دهند و ترمیم زخم را تسریع کنند. تحقیقات نشان داده‌اند که نانوذرات SiO2 می‌توانند به تغییر پلاریزاسیون ماکروفاژها از نوع M1 به M2 کمک کنند که این امر به بهبود زخم‌های دیابتی کمک می‌کند. همچنین، نانوذرات سیلیکا مزوپور (MSNs) به دلیل سطح بالا و ظرفیت منافذ زیاد،

به عنوان حامل‌های موثر برای داروها مانند DMOG استفاده می‌شوند. پژوهش‌ها همچنین نشان داده‌اند که پروتئین Flightless I (Flii) در ترمیم زخم نقش دارد و نانوذرات سیلیس متخلخل می‌توانند برای کنترل آزادسازی آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده Flii استفاده شوند که به تقویت تکثیر و مهاجرت سلول‌های تولیدکننده کراتین کمک می‌کند. در نهایت، روش سل-ژل به عنوان یک روش مؤثر برای تهیه نانومواد مانند نانوپودرهای Pt/TiO2–SiO2 شناخته شده است که خواص بیوکاتالیستی بهبود یافته دارند و به ترویج تکثیر و مهاجرت سلول‌های تشکیل دهنده کراتین کمک می‌کنند.

نانوذرات حاوی اسید نوکلئیک: نانوذرات حاوی اسید نوکلئیک می‌توانند در درمان زخم‌های دیابتی مزمن و غیرقابل ترمیم موثر باشند، زیرا این نانوذرات قادر به بیان سیتوکین‌ها و فاکتورهای رشد (GF) هستند که نقش حیاتی در ترمیم زخم دارند. استفاده از پلاسمیدهایی که ژن‌های مربوط به این فرآیندها را بیان می‌کنند، نشان داده‌اند که بهبود قابل توجهی در زخم‌های دیابتی ایجاد می‌کنند.

ترکیب پلاسمیدی که ژن‌های VEGF-A و PDGF-B را همزمان بیان می‌کند با نانوکره‌های PLGA، به ترمیم زخم‌ دیابتی کمک کرده و باعث تنظیم مثبت بیان این ژن‌ها شده است. علاوه بر این، نانوذرات می‌توانند به کاهش بیان غیرطبیعی MMP-9 در محل زخم کمک کنند و با استفاده از پانسمان‌های حاوی siRNA، بیان این پروتئین را در زخم‌های دیابتی کاهش دهند که به تسریع در فرآیند ترمیم زخم کمک می‌کند.

این فناوری‌ها همچنین با تعدیل مسیرهای سیگنالینگ و ژن‌های مرتبط، ترمیم زخم را بهبود می‌بخشند و می‌توانند فرآیند آنژیوژنز را افزایش دهند. به طور کلی، نانوذرات حاوی اسید نوکلئیک، ابزارهای قدرتمندی برای درمان زخم‌ه دیابتی ارائه می‌دهند که از طریق تنظیم کنترل شده عوامل بیولوژیکی و ژنتیکی عمل می‌کنند.

نانوذرات حاوی نیتریک اکسید: نانوذرات حاوی نیتریک اکسید (NO) دارای عملکردهای بیولوژیکی قابل توجهی هستند، از جمله خواص ضد باکتریایی قوی، توانایی در مقابله با بیوفیلم‌ها و ترمیم زخم. NO می‌تواند عروق خونی را گشاد کند، به عنوان یک مولکول سیگنال‌دهنده عمل کند و چرخه پیام‌رسانی درون سلولی گلوکز مونو فسفات (‌GMP) را تنظیم می‌نماید.

علاوه بر این، با آسیب رساندن به DNA باکتری‌ها و مختل کردن دیواره سلولی آن‌ها، باعث از بین رفتن باکتری‌های مقاوم مانند MRSA می‌شود. با توجه به نیمه عمر کوتاه و محدوده انتشار کوچک NO، برای رساندن موثر NO به ناحیه زخم، استفاده از سیستم‌های تحویل مانند S-nitrosoglutathione (GSNO، یک دهنده درون زا NO) در نانوذرات PLGA ضروری است.

نانوذرات بارگذاری شده با ترکیب مولکولی کوچک: مطالعات نشان داده‌اند که نانوذرات بارگذاری شده با ترکیبات مولکولی کوچک مانند کورکومین (Cur)، که دارای خواص ضدالتهابی، آنتی اکسیدانی، ضدباکتریایی و ضدتوموری است، می‌توانند در درمان زخم‌های دیابتی موثر باشند. با این حال، به دلیل فراهمی زیستی کم و پایداری ضعیف کورکومین، استفاده از آن دشوار است.

نانوذرات کیتوزان سولفاتی آراسته به کورکومین (Cur-CS-NPs) تولید شده‌اند که پایداری و حلالیت کورکومین را بهبود می‌بخشند و نتایج مثبتی در مدل‌های دیابتی نشان داده‌اند. این نانوذرات نه تنها التهاب ناشی از ماکروفاژها را کاهش می‌دهند، بلکه آنژیوژنز را نیز افزایش می‌دهند و بهبود زخم را تسریع می‌کنند.

استفاده از این نانوذرات در هیدروژل‌ها (Cur-NP/HG) باعث افزایش سرعت بهبود زخم‌های پوستی دیابتی شده و به بهبود قابل توجهی در تولید بافت گرانوله و رسوب کلاژن منجر می‌شود. در مجموع، این تکنولوژی‌ها با استفاده از حامل‌های نانویی مناسب، به حداکثر رساندن اثربخشی درمانی ترکیبات مولکولی کوچک را امکا‌‌ن‌پذیر می‌سازند و به طور قابل توجهی در درمان زخم‌های دیابتی موثر هستند.

علاوه بر این، برخی از این ترکیبات از گیاهان استخراج می‌شوند. به عنوان مثال، اسید فرولیک (FA) قبلاً گزارش شده است که دارای خواص دوگانه ضد دیابتی و آنتی اکسیدانی است. نانوذرات FA با استفاده از روش نانو رسوب تهیه شدند و اثرات هیپوگلیسمی و ترمیم زخم آن‌ها مورد ارزیابی قرار گرفت. با این حال، یک اثر ضد باکتریایی ناپایدار را نشان می‌دهد. بنابراین، روزمن و همکاران از CS به عنوان یک ماده کپسوله‌کننده برای حفظ فعالیت ضد میکروبی آن استفاده کردند.

علاوه بر این نانوذرات، از نانوذرات ترکیبی مصنوعی نیز استفاده می‌شود. تحت القای فاکتور القاکننده هیپوکسی (HIF-1α) ، VEGF، SDF-1 و هم اکسیژناز-1 (HO-1) با سرعت بیشتری سنتز می‌شوند.

زخم‌های دیابتی به دلیل سطوح پایین‌تر HIF-1α، بیان VEGF و SDF-1α را کاهش داده‌اند و علاوه بر این، محیط هایپرگلیسمی که در محل زخم ROS بیشتری تولید می‌کند، باعث تغییر HIF-1α coactivator p300 می­شود و سبب کاهش فعال سازی ترانس با واسطه HIF-1α، در ژن های هدف می شود. هر دوی این موارد بهبود زخم در بیماران دیابتی را دشوار می‌کند.

دسفری اکسامین (دسفرال) با تضاد رقابتی پرولین هیدروکسیلاز (PHD) و شلاته کردن آهن از ناحیه زخم از هیدروکسیلاسیون HIF-1α و تخریب پروتئازومی بعدی آن جلوگیری می‌کند که متعاقباً باعث افزایش رگ‌زایی، کاهش التهاب و بلوغ زخم می‌شود.

مکانیسم بهبود زخم‌ دیابتی با استفاده از نانوذرات

مکانیسم عملکرد نانوذرات یک موضوع چند وجهی است که در برگیرنده تعاملات پیچیده بین سیتوکین‌ها، فاکتورهای رشد و مسیرهای سیگنالینگ سلولی است. در بیماران دیابتی، نقص در آنژیوژنز و مهاجرت سلولی به دلیل آزادسازی ناکارآمد سیتوکین‌ها و فاکتورهای رشد مانند EGF، CTGF، IGF-1، TNF-α، و IL-6 رخ می‌دهد. این نقص‌ها موجب کند شدن فرآیند بهبود زخم در بیماران می‌شود.

نانوذرات و نانوحامل‌ها به عنوان وسایلی برای رساندن دقیق و کنترل شده‌ی مولکول‌های درمانی به محل زخم مورد استفاده قرار می‌گیرند. این مولکول‌های درمانی شامل فاکتورهای رشد، پلاسمیدهای کدکننده ژن‌های خاص و اگزوزوم‌ها هستند که می‌توانند فرآیندهای سلولی مختلفی از جمله آنژیوژنز، تکثیر سلولی و مهاجرت سلولی را تقویت کنند. به علاوه، نانوذرات فلزی می‌توانند یون‌های فلزی با خاصیت آنتی باکتریال آزاد کنند که این یون‌ها در کنترل عفونت‌های زخم و تسریع در فرآیند بهبودی مؤثر هستند.

مشکل دیگری که در فرآیند بهبود زخم در بیماران دیابتی رخ می‌دهد، التهاب مزمن و استرس اکسیداتیو است. نانوذرات با خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی می‌توانند به کاهش التهاب و جلوگیری از آسیب‌های ناشی از رادیکال‌های آزاد کمک کنند. برخی از نانوذرات حاوی مولکول‌های کوچکی مانند کورکومین هستند که هم آنتی اکسیدانی و هم ضد التهابی هستند و می‌توانند در کاهش استرس اکسیداتیو و التهاب نقش داشته باشند.

علاوه بر این، افزایش بیان HIF-1α و تحریک تولید VEGF و SDF-1α از طریق استفاده از نانوذرات می‌تواند به تکثیر سلولی و neovascularization کمک کند و به این ترتیب، بهبود زخم را تسریع نماید. همچنین، مهندسی ژنتیکی به کمک نانوذرات، امکان دخالت در مسیرهای سیگنالینگ و تغییر بیان ژن‌های خاص را فراهم می‌کند که این امر به کنترل فرآیندهای التهابی و تحریک فرآیندهای ترمیمی کمک می‌کند.

یکی از چالش‌های اصلی در بهبود زخم دیابتی، وجود عفونت‌های مزمن و طولانی مدت است. استفاده از نانوذرات با خاصیت ضد باکتریایی، به ویژه نانوذرات نقره (AgNPs)، می‌تواند به کاهش خطر عفونت‌ها و بهبود سرعت ترمیم زخم کمک کند. نانوذرات نقره با تخریب غشای سلولی میکروارگانیسم‌ها و جلوگیری از تشکیل آنزیم‌ها، RNA و DNA، منجر به مرگ باکتریایی می‌شوند.

تحقیقات آینده در زمینه بهبود زخم باید بر سه مکانیسم اصلی تمرکز کنند: گسترش آنژیوژنز، اثرات ضد التهابی و آنتی اکسیدانی در محل زخم و اثرات ضد باکتریایی.

مهم است که محققان به توسعه رویکردهای درمانی جدیدی بپردازند که می‌توانند به طور مؤثر و با حداقل عوارض جانبی، رنج بیمار را کاهش دهند. به خصوص، توسعه نانوذراتی که قابلیت عبور از موانع بیولوژیکی مانند سد خونی-مغزی را دارند، می‌تواند در رساندن داروهای موثر به نواحی هدف و بدون تداخل با سایر سیستم‌های بیولوژیکی بسیار مهم باشد.

استفاده از نانوذرات به ویژه در زمینه بهبود زخم‌های دیابتی، مزایای قابل توجهی را از جمله افزایش کارایی داروها به دلیل دقت بالای رساندن مولکول‌های درمانی به محل هدف، کاهش دوز مورد نیاز و کاهش عوارض جانبی مرتبط با دوزهای بالای دارو ارائه می‌دهد،. علاوه بر این، نانوذرات می‌توانند با تحریک پاسخ‌های بیولوژیکی مشخص، مانند تحریک آنژیوژنز و تسریع در تکثیر و مهاجرت سلولی، به بهبود کیفیت و سرعت ترمیم زخم کمک کنند.

از سوی دیگر، درک مکانیسم‌های دقیق بیولوژیکی که توسط نانوذرات تحریک یا تعدیل می‌شوند، ضروری است تا اطمینان حاصل شود که این روش‌های درمانی نه تنها مؤثر هستند بلکه ایمنی بیماران را نیز تضمین می‌کنند. این امر به ویژه در مورد بیماران دیابتی مهم است که ممکن است به دلیل وضعیت متابولیکی خود در معرض خطر بیشتری برای عوارض جانبی یا واکنش‌های نامطلوب باشند.

نکته دیگری که باید مورد توجه قرار گیرد، توسعه نانوذرات با خواص ضدباکتریایی است که می‌توانند در مقابله با عفونت‌های مزمن زخم که اغلب در بیماران دیابتی دیده می‌شود، کارآمد باشند. این نانوذرات باید طوری طراحی شوند که بتوانند به طور مؤثر با طیف گسترده‌ای از میکروارگانیسم‌ها مقابله کنند، در حالی که اثرات سمی بر سلول‌های میزبان را به حداقل می‌رسانند.

در نهایت، توجه به توسعه فناوری‌های نانو که از خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی برخوردار هستند، برای مدیریت استرس اکسیداتیو و فاز التهابی زخم‌های دیابتی اساسی است. این نانوذرات می‌توانند به کاهش تخریب بافت ناشی از رادیکال‌های آزاد و تعدیل پاسخ التهابی کمک کنند، به این ترتیب سرعت بهبود زخم را افزایش دهند.

به طور خلاصه، استفاده از نانوذرات در ترمیم زخم‌های دیابتی یک رویکرد آینده‌دار است که می‌تواند از طریق تحریک آنژیوژنز، کاهش التهاب و استرس اکسیداتیو و مقابله با عفونت، به بهبود کیفیت زندگی بیماران دیابتی کمک کند. با این حال، انجام تحقیقات بیشتر برای درک بهتر مکانیسم‌های عملکردی نانوذرات و توسعه راهکارهای درمانی ایمن و مؤثر ضروری است.

با AMINBIC به روز باشید…!

منبع:

A Comprehensive Review of the Application of Nanoparticles in Diabetic Wound Healing: Therapeutic Potential and Future Perspectives